Vortrag

am Dienstag, 10. November 2009
16:30 Uhr
Hörsaalzentrum HS E2
Auenbruggerplatz 15/1.UG, 8036 Graz




Fallzahlkalkulation und Fallzahl-Rekalkulation in klinischen Studien bei Auswertung mittels Kovarianzanalyse

von Meinhard Kieser
Institut für Medizinische Biometrie und Informatik, Ruprecht-Karls Universität, Heidelberg
(gemeinsam mit Tim Friede, University of Warwick)



Abstract

In klinischen Studien wird die primäre Fragestellung häufig mittels Kovarianzanalyse (ANCOVA) ausgewertet und dieses Vorgehen wird insbesondere für den Baseline-Wert als Kovariate in regulatorischen Guidelines favorisiert (CPMP, 2003). Die Fallzahl, die hierbei notwendig ist, um eine vorgegebene Power zu erzielen, hängt dabei von Nuisance-Parametern ab, deren Größe in der Planungsphase üblicherweise unsicher oder unbekannt ist. Das Design mit interner Pilotstudie (Wittes & Brittain, 1990) bietet die Möglichkeit, mit diesem Problem adäquat umzugehen: Nach einer initialen Fallzahlschätzung werden die Nuisance-Parameter (und darauf aufbauend die Fallzahl) im Studienverlauf re-kalkuliert. Aus regulatorischer Sicht sind Methoden bevorzugt, bei denen die Fallzahl-Rekalkulation unter Beibehaltung der Verblindung geschieht, und für die das Signifikanzniveau kontrolliert werden kann (ICH, 1998; CHMP, 2007).
Im Vortrag werden zunächst verschiedene approximative Fallzahlformeln für ANCOVA im Fixed-Sample-Size-Design vorgestellt und hinsichtlich ihrer Genauigkeit verglichen. Es werden Methoden zur verblindeten Fallzahl-Rekalkulation im Design mit interner Pilotstudie bei Anwendung einer ANCOVA hergeleitet. Deren Eigenschaften in Überlegenheits- und Nicht-Unterlegenheits-Studien hinsichtlich des tatsächlichen Signifikanzniveaus, der erzielten Power und der erwarteten Fallzahl werden präsentiert (Friede & Kieser, 2009a, 2009b). Die vorgeschlagenen Methoden werden anhand konkreter klinischer Studien illustriert, und es werden Empfehlungen für die praktische Anwendung gegeben.

Literaturreferenzen:

Committee for Medical Products for Human Use (CHMP). Reflection paper on methodological issues in confirmatory clinical trials planned with an adaptive design. CHMP/EWP/2459/02, 2007.
(http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ewp/245902enadopted.pdf, accessed 31.03.2009)

Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP): Points to consider on adjustment for baseline covariates, 2003.
(http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ewp/286399en.pdf, accessed 31.03.2009).

Friede T, Kieser M. Blinded sample size recalculation for clinical trials with normal data in baseline- adjusted analysis. Pharmaceutical Statistics 2009a (im Druck).

Friede T, Kieser M. Reassessment of sample size in internal pilot study designs for non-inferiority trials evaluated with ANCOVA. Eingereicht 2009b.

International Conference on Harmonisation (ICH). ICH Harmonised Tripartite Guideline E9: Statistical Principles for Clinical Trials. Statistics in Medicine 1999; 18: 1905–1942.

Wittes J, Brittain E. The role of internal pilot studies in increasing the efficiency of clinical trials. Statistics in Medicine 1990; 9: 65–72.


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